患者血液中的微生物DNA可能是癌症的明显征兆

2020年3月24日 0 作者 atuo

格里高里·鲍尔(Gregory Poore)在大学一年级时,原本健康的祖母得知自己患有晚期胰腺癌,感到非常震惊。该病在十二月下旬被诊断出。她在一月份去世。

“她实际上没有任何警告迹象或症状,”普尔说。“没有人能说出为什么她的癌症没有更早被发现或者为什么它对他们尝试的治疗有抵抗力。”

当Poore通过大学学习来学习时,传统上将癌症视为人类基因组疾病-我们基因的突变使细胞避免死亡,增殖并形成肿瘤。

但是当Poore在2017年的《科学》杂志上看到一项研究表明微生物如何侵入大多数胰腺癌并能够分解给予这些患者的主要化学治疗药物时,他对细菌和病毒可能在其中发挥更大作用的想法深感兴趣。癌症比以前任何人都考虑过。

Poore目前是加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的医学博士/博士学位学生,在那里他正在微生物学创新中心教授兼主任Rob Knight博士的实验室中从事研究生论文工作。

Poore和Knight与跨学科的合作者一起开发了一种新颖的方法,可以通过简单地分析血液中存在的微生物DNA的模式(细菌和病毒)来识别谁是癌症,以及通常是哪种癌症。

这项研究于2020年3月11日发表在《自然》杂志上,可能会改变人们观察和诊断癌症的方式。

奈特说:“几乎所有以前的癌症研究工作都假设肿瘤处于无菌环境,而忽略了人类癌细胞与细菌,病毒和生活在我们体内的细菌,微生物之间复杂的相互作用。”

“我们体内微生物基因的数量大大超过了人类基因的数量,因此它们为我们的健康提供重要线索也就不足为奇了。”

癌症相关的微生物模式

研究人员首先研究了可从美国国家癌症研究所的数据库The Cancer Genome Atlas获得的微生物数据,其中包含来自数千种患者肿瘤的基因组信息和其他信息。就团队所知,这是有史以来为鉴定人类测序数据中的微生物DNA所做的最大努力。

从18116份肿瘤样本(代表10481例患有33种不同癌症类型的患者)中发现了与特定癌症类型相关的独特微生物特征或模式。预期会有一些,例如人乳头瘤病毒(HPV)与宫颈癌,头癌和颈癌之间的关联,以及梭菌属物种与胃肠道癌症之间的关联。但是研究小组还发现了以前未知的微生物特征,这些特征强烈地区分了癌症类型。例如,费氏杆菌属物种的存在将结肠癌与其他癌症区分开来。

研究人员配备了数千种癌症样品的微生物组特征,然后训练并测试了数百种机器学习模型,以将某些微生物模式与特定癌症的存在相关联。机器学习模型仅使用患者血液中的微生物数据就能识别患者的癌症类型。

然后,研究人员从数据集中删除了高级别(III和IV期)癌症,发现仅依靠血液来源的微生物数据,许多癌症类型在早期仍可区分。即使研究小组对样品进行了最严格的生物信息学净化处理,结果仍保持不变,这消除了90%以上的微生物数据。

应用微生物DNA测试

为了确定这些微生物模式在现实世界中是否有用,Knight,Poore及其小组分析了59位同意的前列腺癌患者,25名肺癌和16名黑素瘤患者的血液样本,这些样本是由Moores Cancer Center的合作者提供的。加州大学圣地亚哥分校健康。研究人员利用他们开发的新工具来减少污染,研究人员为每个癌症患者样本开发了微生物特征的读数,并将它们彼此以及与加州大学艾滋病毒神经行为研究中心提供的69位健康的,HIV阴性志愿者的血浆样本进行了比较。圣地亚哥医学院。

该团队的机器学习模型能够区分大多数患有癌症的人和没有患有癌症的人。例如,这些模型可以正确地识别出敏感性为86%的肺癌患者和特异性为100%的无肺部疾病患者。他们经常可以分辨出哪些参与者患有三种癌症。例如,这些模型可以以81%的敏感性正确区分前列腺癌患者和肺癌患者。

“可以说,在单支血液中全面了解肿瘤的DNA(自然)以及患者的微生物群(营养)的DNA的能力,是更好地了解宿主的重要一步,癌症的环境相互作用,”合著者Sandip Pravin Patel博士说,他是医学肿瘤学家,加州大学圣地亚哥分校健康中心Moores癌症中心实验疗法的共同负责人。

“采用这种方法,有可能随着时间的推移监测这些变化,不仅可以作为诊断方法,而且可以进行长期的治疗监测。这可能对癌症患者的护理以及癌症的早期发现有重大影响,如果这些结果在进一步的测试中继续保持下去。”

与当前癌症诊断的比较

根据Patel的说法,当前大多数癌症的诊断都需要进行手术活检或从可疑癌症部位取出样本,并由专家分析样本,以寻找与某些癌症相关的分子标记。这种方法可能是侵入性的,耗时的且昂贵的。

几家公司现在正在开发“液体活检”-使用简单的抽血快速诊断特定癌症的方法,以及允许他们检测肿瘤散发的循环DNA中特定于癌症的人类基因突变的技术。这种方法已经可以用于监视某些类型的已诊断癌症的肿瘤进展,但尚未获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准用于诊断。

“虽然液体活检和早期癌症检测领域取得了惊人的进步,但是当前的液体活检尚未能够可靠地将正常的遗传变异与真正的早期癌症区分开,并且他们无法在没有人类基因组改变的地方选择癌症。帕特尔说:“未知或无法检测。”帕特尔还担任圣地亚哥精密免疫治疗中心的副主任。

这就是为什么在存在低疾病负担的情况下,当前的液体活检通常会返回假阴性结果的原因。帕特尔说:“很难在肿瘤脱落的罕见细胞中找到一个非常罕见的人类基因突变。” “它们很容易被忽视,当您真正患上癌症时,可能会被告知您没有癌症。”

研究人员称,与循环人类肿瘤DNA相比,基于微生物DNA进行癌症检测的优势之一是其在不同身体部位之间的多样性。相比之下,人类DNA在整个身体上基本相同。通过不依赖人类DNA的罕见变化,该研究表明,以血液为基础的微生物DNA读数可以比当前的液体活检测试更早地准确检测癌症的存在和类型,以及缺乏可检测到的基因突变的癌症通过那些平台。

局限性和注意事项

研究人员很快指出,基于血液的微生物DNA读数仍有可能漏掉癌症迹象并返回假阴性结果。但是他们希望随着使用更多数据完善机器学习模型,他们的新方法将变得更加准确。

尽管微生物DNA方法可能会导致假阴性,但假阳性(如果没有则可能会听到癌症)仍然是一种风险。

帕特尔说,仅仅因为发现了癌症,并不意味着它总是需要立即治疗。一些DNA改变是非癌性的,与衰老,无害或自解决有关。如果没有测试,您将永远不会了解它们。帕特尔说,这就是为什么更多筛查和更多癌症诊断可能并不总是一件好事的原因,应该由专家临床医生确定。

研究小组还警告说,即使微生物读数表明存在癌症,患者仍可能需要进行其他检查以确认诊断,确定肿瘤的分期并确定其确切位置。

展望未来

奈特说,随着他的团队将这些初步观察结果进一步发展为FDA批准的癌症诊断测试,仍然存在许多挑战。最重要的是,他们需要在更大,更多样化的患者人群中验证他们的发现,这是一项昂贵的工作。他们需要定义在许多不同人群中“健康”的基于血液的微生物读数的外观。他们还想确定他们在人血中可以检测到的微生物特征是来自活的微生物,死去的微生物还是已经破裂并散布其内含物的死去的微生物-这种见解可以帮助他们完善和改进方法。

为了促进血液基微生物DNA读数的进一步发展,以便朝着监管部门批准,诊断测试的商业化和临床应用的方向发展,Knight和Poore申请了专利,并与合著者Sandrine Miller-Montgomery共同创立了一家名为Micronoma的衍生公司,博士学位,雅各布斯工程学院的实践教授,圣地亚哥加州大学微生物学创新中心的执行主任。

鲍尔说,最新研究可能会促使癌症生物学领域发生重大变化。

他说:“例如,微生物学家在实验中使用许多污染控制是很普遍的做法,但是历史上很少在癌症研究中使用这些控制。” “我们希望这项研究将鼓励未来的癌症研究人员具有’微生物意识’。”

研究人员还暗示,癌症诊断可能仅仅是新发现的与癌症相关的血液微生物组的开始。

米勒-蒙哥马利说:“对微生物种群随着癌症转移的方式的这种新认识可以开辟一条全新的治疗途径。” “我们现在知道微生物在那里,但是它们在做什么?我们可以操纵或模仿这些微生物来治疗癌症吗?”

其他合著者包括:朱奇云,卡罗来纳州木匠,塞雷纳·弗拉拉西奥,斯蒂芬·万德罗,托马斯·科西奥莱克,斯特凡·詹森,Se Jin Song,贾德·坎巴尔,罗伯特·希顿,拉娜·麦凯,奥斯汀·D·斯瓦夫福德,加州大学圣地亚哥分校;Evguenia Kopylova,前身是圣地亚哥加州大学,现在就职于Clarity Genomics。杰西卡·梅特卡夫(Jessica Metcalf),前加州大学圣地亚哥分校,现在在科罗拉多州立大学柯林斯堡分校。